Terapia di differenziazione: mirare alle cellule staminali tumorali umane di rene con interleuchina 15
Molti pazienti con carcinoma renale vanno incontro a ricorrenza della malattia dopo immunoterapia o trattamento combinato legato alla persistenza di cellule staminali tumorali.
L’identificazione di induttori affidabili del differenziamento delle cellule staminali tumorali potrebbe facilitare lo sviluppo di strategie efficienti per eliminare queste cellule staminali tumorali.
È stato valutato se la Interleuchina 15 ( IL-15 ), un regolatore della omeostasi renale, fosse in grado di indurre il differenziamento di cellule staminali tumorali CD105-positive ( CD105+ ) da tumori renali umani.
Cellule staminali tumorali CD105+ sono state coltivate per preservare le proprietà di cellule staminali e sono state trattate con Interleuchina-15 ricombinante umana per valutare la capacità di differenziarsi, di acquisire sensibilità a farmaci chemioterapici e di formare sferoidi in vitro e tumori in vivo.
L’espressione di marcatori staminali ed epiteliali è stata studiata con citometria a flusso, immunocitochimica e immunoblotting.
L’identificazione di una frazione di popolazione di cellule staminali tumorali e la sua sensibilità a farmaci chemioterapici e l’espressione di trasportatori di una cassetta di legame dell’ATP ( ATP-binding cassette ) e le attività di aldeide deidrogenasi sono state determinate con citometria a flusso.
La formazione di sferoidi è stata determinata in saggi di diluizione limitante.
Tumori xenotrapiantati sono stati generati in topi con immunodeficienza grave combinata ( n=12-18 topi per gruppo ).
Le cellule staminali tumorali CD105+, trattate con IL-15 ricombinante umano a 10 pg/mL, si sono differenziate in cellule che esprimevano marcatori epiteliali.
IL-15 ricombinante umano ha indotto la differenziazione epiteliale di tutte le cellule staminali tumorali CD105+ e il blocco dell’auto-rinnovamento delle cellule staminali tumorali ( capacità di formare sfere ) e delle loro proprietà tumorigeniche in topi con grave immunodeficienza combinata.
La Vinblastina ( Velbe ) e Paclitaxel ( Taxol ) hanno indotto livelli significativamente più elevati di apoptosi nelle cellule epiteliali differenziate con IL-15 ricombinante umana rispetto a cellule staminali tumorali CD105+ ( percentuale media di cellule apoptotiche: 33% vs 16.5%, differenza=16.5%, P=0.0025; Paclitaxel: 35% vs 11.6%, differenza=23.4%, P=0.0015 ).
La maggiore sensibilità alla chemioterapia delle cellule epiteliali differenziate con Interleuchina-15 ricombinante umana è risultata associata a perdita di meccanismi di detossificazione come le attività di aldeide deidrogenasi e trasportatori ABC.
In conclusione, IL-15 dirige la differenziazione epiteliale delle cellule staminali tumorali renali e soddisfa i criteri per una strategia di trattamento: riduzione del pool di cellule staminali tumorali e generazione di cellule non-tumorigeniche differenziate che sono sensibili ai chemioterapici. ( Xagena2011 )
Azzi S et al, J Natl Cancer Inst 2011; 103: 1884-1898
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